DNA e envelhecimento prematuro 09.05.2015

Todas as pessoas envelhecem de forma diferente, algumas mais rápidas, outras mais lentas, mas, como um todo, os sinais da velhice aparecem em todos mais ou menos na mesma idade. Com uma exceção: no caso de uma pessoa estar doente com progeria, ela começa a envelhecer muito cedo. Esta doença tem duas variantes, infantil e adulta, infantil é chamada de síndrome de Hutchinson-Gilford, adulto - síndrome de Werner.

As crianças com progeria sofrem de doenças características da velhice: afinamento e enrugamento da pele, calvície, doenças cardiovasculares, distúrbios do metabolismo lipídico, aterosclerose, problemas nas articulações, etc. pequeno rosto pontiagudo, mandíbula inferior subdesenvolvida. Em média, os pacientes com uma forma infantil de progeria vivem não mais que 12-13 anos.

Pessoas com progeria adulta vivem mais, mas também experimentam mudanças relacionadas à idade muito mais cedo do que o normal - aos 20 anos, o cabelo começa a ficar grisalho e a cair, aos 30 anos, catarata, osteoporose e outras doenças, como diabetes, desenvolver, e geralmente uma pessoa com síndrome de Werner não vive além dos 60 anos de idade. Sabe-se que, pelo menos na forma grave, muitas das mesmas alterações moleculares ocorrem nas células como durante o envelhecimento normal, portanto, se encontrarmos uma maneira de desacelerar a progeria, isso pode nos dar uma ferramenta contra o envelhecimento em geral.

Os segredos da doença podem ser entendidos observando as células-tronco que foram obtidas de pessoas doentes. Há algum tempo, pesquisadores do Salk Institute for Biological Research conseguiram transformar as células da pele de crianças com síndrome de Hutchinson-Gilford em um análogo das células-tronco embrionárias, as chamadas células-tronco pluripotentes induzidas. Além disso, foi possível experimentá-los, descobrindo o que estava errado nos processos-tronco em pacientes com progeria. Mas quando eles tentaram fazer o mesmo com as células de pacientes com a síndrome de Werner, nada aconteceu - suas células foram danificadas demais pela doença para resistir a um retorno ao estado indiferenciado do tronco. Então Juan Carlos Izpisua Belmonte (Juan Carlos Izpisua Belmonte), juntamente com colegas da Academia Chinesa de Ciências e da Universidade de Pequim, seguiram um caminho diferente - eles modelaram a progeria em células inicialmente saudáveis.

Sabe-se que a síndrome de Werner é acompanhada por mutações no gene WRN, que está envolvido nos processos de cópia e reparo do DNA. E assim, para criar um modelo da doença, os pesquisadores simplesmente quebraram esse gene nas células-tronco de um embrião humano. As células embrionárias no curso do desenvolvimento se transformam em variedades mais especializadas, que no futuro podem dar origem a um ou outro tecido - por exemplo, em células-tronco mesenquimais, os "ancestrais" do tecido adiposo, cartilagem e ossos. Em um artigo na Science, os autores escrevem que quando as células-tronco com um gene WRN não funcional se transformaram em mesenquimais, elas imediatamente começaram a envelhecer dramaticamente: muitos danos acumulados em seu DNA, elas pararam de se dividir e, finalmente, seus telômeros foram muito encurtados. Este é o nome das extremidades dos cromossomos, que, ao copiar o DNA, protegem os genes de danos associados às peculiaridades do trabalho da copiadora de proteínas. Os telômeros encurtam a cada divisão celular e, portanto, são considerados algo como um relógio molecular que mede a vida útil.

No entanto, as células com síndrome de Werner tinham outra característica que mais chamou a atenção dos autores do trabalho. Sabe-se que o DNA no núcleo da célula está em complexo com proteínas. Alguns deles realizam algum tipo de trabalho contínuo em certos genes (por exemplo, eles sintetizam RNA), enquanto outros desempenham um papel estrutural, mantendo fragmentos bastante grandes de cromossomos em um estado compactado. A porção estruturada e empacotada do DNA é chamada de heterocromatina. E descobriu-se que nas células doentes há muito pouca heterocromatina - em outras palavras, o DNA com a síndrome de Werner chega a um estado livre e "desgrenhado".

O mesmo pode ser observado durante o envelhecimento normal: quando o estado dos cromossomos foi comparado em várias pessoas de diferentes idades, eles viram que quanto mais velha uma pessoa é, pior o seu DNA está empacotado nos núcleos. Obviamente, com a progeria, o mesmo processo ocorre mais rapidamente e começa mais cedo - talvez já nos estágios iniciais do desenvolvimento individual. Por que um estado desordenado e descompactado dos cromossomos pode levar a tais consequências? Se um gene está em uma forma heterocromática, isso significa que ele está inativo, desligado, está em estado dormente. Se a embalagem enfraquecer, nossos genes começarão a ativar, o que deve ser silencioso. Apenas essa atividade desnecessária pode coletivamente levar ao envelhecimento. Por outro lado, sabe-se que de forma heterocromática e selada existem elementos genéticos móveis que saltam de um lugar para outro no DNA, causando mutações indesejadas.

Se a descompactação geral e a desordem no DNA realmente envolvem todas aquelas mudanças que são características das células em envelhecimento, e se isso acontece em todos os casos de progeria, tanto na infância quanto na idade adulta, será demonstrado por outros experimentos. Mas, se isso for verdade, os biólogos poderiam se concentrar no empacotamento de DNA como um potencial alvo de drogas que poderia ajudar a retardar o envelhecimento, tanto prematuro quanto normal.