Neurônios mudam seu próprio DNA 06.05.2015

A estabilidade do DNA é a chave para uma vida longa e feliz, então a célula tenta eliminar todas as mutações com a ajuda de máquinas moleculares especiais. Claro, aqui podemos lembrar o fenômeno do crossing over, que ocorre, por exemplo, durante a maturação das células germinativas (e nas células em divisão em geral) - durante o crossing over, ocorre uma troca em larga escala de fragmentos de DNA entre cromossomos homólogos .

No entanto, esse processo está sob controle cuidadoso e ainda está ligado à divisão celular. Quanto aos outros casos de instabilidade genômica, eles surgem ou por causas externas (como radiação mutagênica), ou devido ao trabalho pouco preciso das máquinas moleculares envolvidas na duplicação e reparo do DNA. Uma célula normal e saudável tenta o mais próximo possível monitorar as mudanças nos cromossomos e, se possível, restaurar tudo como estava.

Ainda mais surpreendentes são os resultados do grupo de pesquisa de Hongjun Song na Universidade Johns Hopkins. Ele e seus colaboradores descobriram que neurônios normais e maduros do cérebro estão constantemente fazendo mudanças em seu próprio DNA usando marcas epigenéticas. Como você sabe, para alterar a atividade de um determinado gene, a célula não precisa interferir na sequência de nucleotídeos, basta fornecer ao gene marcadores especiais que o tornarão menos atrativo para proteínas que sintetizam RNA. Esses marcadores são grupos metil que estão ligados à base nitrogenada da citosina, uma das quatro "letras" do código genético. (Entre parênteses, apenas no caso, notamos que as marcas de metil e a regulação epigenética em geral estão longe de ser a única maneira de controlar a atividade do gene.)

A metilação do DNA é fácil, mas acontece que o rótulo precisa ser removido da citosina. Isso não é mais tão fácil de fazer, e aqui toda uma cadeia de reações é lançada e, ao longo do caminho, a "carta" rotulada é cortada e a citosina comum não metilada é inserida em seu lugar. Ou seja, um buraco é formado em uma das cadeias de DNA, o que é um forte elemento de instabilidade - afinal, alguma outra “letra” pode chegar por engano aqui, e teremos uma mutação real. No entanto, os processos de metilação e desmetilação do DNA são bastante ativos em células de mamíferos, mesmo em um órgão tão “delicado” como o cérebro, que geralmente é protegido ao máximo de um ambiente externo imprevisível e do resto do corpo.

Em seu artigo na Nature Neuroscience, os autores escrevem que em neurônios cerebrais de camundongos, a atividade de desmetilação foi claramente associada à plasticidade das células sinápticas. A plasticidade sináptica é entendida como a capacidade de um neurônio de regular a força da conexão interneuronal com seus vizinhos - graças a ela, o impulso na cadeia pode enfraquecer ou aumentar. No nível molecular, isso pode ser visto por como o número de neurotransmissores que transmitem um sinal de um neurônio para outro muda, e como o número de receptores de neurotransmissores no "lado receptor" muda - quanto maior a gama de mudanças, maior a plasticidade do neurônio. Assim, quando o gene Tet3, que suprime a desmetilação, foi desativado nas células cerebrais, a plasticidade sináptica aumentou; inversamente, quando a atividade de Tet3 foi estimulada, a plasticidade diminuiu.

Outros experimentos mostraram que o gene Tet3 afeta o nível da proteína sináptica GluR1, que serve apenas como receptor para neurotransmissores. Se os neurônios começaram a responder ao estímulo mais insignificante, a atividade do Tet3 aumentou e, como resultado, o nível do receptor GluR1 diminuiu - ou seja, as células pararam de responder às menores mudanças nos impulsos, as sinapses retornaram ao modo padrão de operação. Mas o contrário também pode ser verdade: se a atividade das sinapses foi muito reduzida, em Tet3 ela também diminuiu, então o nível de GluR1 aumentou - o que, por sua vez, se refletiu no trabalho das sinapses. A atividade do gene responsável pela desmetilação pode ser vista pelo estado do DNA, pela frequência com que um nucleotídeo foi cortado nele.

A plasticidade sináptica está associada à capacidade de aprender - acredita-se que quanto mais, melhor para o cérebro. Mas obviamente deve ter algum tipo de regulador, um dos quais inesperadamente acabou sendo o gene Tet3, que reage a mudanças na atividade dos contatos interneuronais. Claro, surge a questão de como exatamente essa "microcirurgia" do DNA, ou seja, o constante corte de letras de uma sequência de nucleotídeos, afeta a capacidade das sinapses de responder a diferentes sinais. É possível que as lacunas nas cadeias de DNA recaiam precisamente naqueles genes que afetam diretamente a força e a sensibilidade das sinapses, mas o que exatamente acontece lá só pode ser conhecido a partir de pesquisas adicionais.